Genetické testování pro cílenou protinádorovou léčbu

Přehled

Pokud máte jakýkoliv dotaz k tématu, tak nám neváhejte napsat:

Zeptejte se nás

Jaký je význam genetického testování při cílené protinádorové léčbě?

Genetické testy pro cílenou protinádorovou léčbu vyšetřují genetické změny (mutace) v DNA nádorových buněk. Informace, že nádor obsahuje ve svých buňkách daný typ mutace, může pomoci při výběru optimálního způsobu léčby. Přítomnost nebo nepřítomnost mutace umožňuje předpovědět, u kterých jedinců by daná léčba mohla být účinná a u kterých nikoliv.

Nádorové onemocnění (rakovina) je nekontrolovaný růst abnormálních buněk. K tomuto nekontrolovanému růstu přispívá mnoho různých faktorů. Jedním z nich je selhání proteinů, které kontrolují buněčný růst a vyzrávání. Tyto proteiny obvykle ztrácejí svou funkci na základě mutace v genu, který tento protein kóduje. Některé mutace mohou podmiňovat vznik defektního proteinu, jenž není schopen zastavit buněčný růst, zatímco jiné mutace mohou produkovat protein s pozměněnou funkcí, která stimuluje buněčný růst. Výsledkem je nekontrolovaný růst a dělení těchto abnormálních nádorových buněk.

Řada výzkumných týmů studuje mutace v těchto genech pro lepší pochopení procesu rakoviny a pro vývoj léků proti tomuto onemocnění. Jejich cílem je vytvářet léky, které blokují růst nádorových buněk, zatímco pro normální buňky jsou minimálně škodlivé. Léky tohoto typu se nazývají cílené (targeted) protinádorové léky a odpovídající způsob léčby se nazývá cílená terapie (targeted therapy). Během výzkumu si vědci povšimli, že některé typy nádorů často obsahují specifické typy mutací. U těchto nádorů lze obvykle lépe predikovat léčebnou odpověď při daném způsobu léčby než u nádorů bez typických genetických změn.

Tato fakta vedla ke dvěma důležitým aspektům cílené protinádorové léčby:

  • Protinádorové léky zasahují velmi specifické typy proteinů související s daným typem nádorového onemocnění (inhibitory tyrosinkináz a protilátky proti receptoru epidermálního růstového faktoru, EGFR).
  • Genetické testování určující přítomnost mutací v nádorové tkáni může předpovědět, zda u dané osoby může být specifická léčba účinná či nikoliv.

Genetický výzkum vede k objasňování procesů vedoucích k rozvoji rakoviny, návrhům nových způsobů terapie a nabízí možnosti, jak proniknout do podstaty vzniku rezistence nádorových buněk na určitý druh léčby.

Proč je laboratorní testování mutací důležité?

Standardní způsob léčby nádorových onemocnění obvykle zahrnuje chirurgickou léčbu, chemoterapii, radioterapii a jejich vzájemné kombinace. Chemoterapie a radioterapie zpomalují růst nádoru a jeho šíření, a likvidují nádorové buňky, které se dostaly do jiných částí organismu ve formě metastáz.

Chemoterapie zasahuje buňky, které rostou a dělí se. Radioterapie zabíjí nádorové buňky poškozením jejich genetické výbavy a zastavením jejich růstu a dělení. Oba léčebné přístupy však ovlivňují všechny dělící se buňky, tedy i buňky nenádorové. To podmiňuje vznik nežádoucích účinků a úpravu léčby pro dosažení maximálního protinádorového účinku a minimalizaci poškození zdravé tkáně.

Cílená terapie je modernějším typem protinádorové léčby, která nabízí lékařům a jejich pacientům možnost použití léků s vyšším protinádorovým účinkem a s menším výskytem nežádoucích účinků oproti výše zmíněným typům léčby. Je založena na faktu, že nádorové buňky se z hlediska genetiky liší od okolních normálních buněk. Cílená léčba ovlivňuje specifické buněčné pochody, které jsou unikátní pro růst nádorových buněk. Testování nádorových buněk bioptovaných z tkáně pacientů ještě před nasazením léčby je tak klíčovým nástrojem k určení pravděpodobnosti, že bude dosaženo odpovědi organismu vůči cílené protinádorové léčbě.

Léky pro cílenou léčbu jsou drahé a fungují jen u skupiny osob, jejichž nádorové onemocnění má genetickou charakteristiku, proti které byly léky vyvinuty. Genetické testování před zahájením léčby je proto nezbytné pro výběr pacientů, kde by cílená léčba mohla přinést léčebný efekt.

Charakteristika léků k cílené protinádorové léčbě:

  • Léky se vážou k receptorům na povrchu nádorových buněk blokujících přenos signálu k buněčnému růstu
  • Léky s malými molekulami, které pronikají přes buněčnou membránu a blokují signál k růstu v aktivním místě receptoru

 

 

 

Testování

Pokud máte jakýkoliv dotaz k tématu, tak nám neváhejte napsat:

Zeptejte se nás

Jaké genetické testy jsou používány při cílené léčbě?

  • Genetické testy jsou používány s cílem účinněji léčit určité druhy nádorů. Přinášejí lékaři informace, zda daný typ léčby může fungovat či nikoliv.
  • Geny jsou základními jednotkami genetického materiálu. Jsou to segmenty DNA, které nesou genetický kód pro tvorbu specifických typů proteinů. Změny DNA nazývané genetické varianty (mutace, polymorfismy) se běžně vyskytují v lidské populaci. Varianty jsou dědičné a ovlivňují všechny buňky, i když se mohou projevit až v pozdějším věku (většinou v dospělosti) na základě působení radiace, toxinů nebo jiných neznámých faktorů vedoucích k rozvoji nádorového onemocnění.
  • U různých nádorů mohou mutace vést ke zvýšení množství dané bílkoviny v nádorové tkáni nebo může vznikat bílkovina se změněnou funkcí. Tumory s mutacemi mívají tendenci k agresivnějšímu růstu, metastázám nebo k rychlejšímu vzniku rezistence vůči standardní chemoterapii. V některých případech mohou změny bílkovinné struktury vést k cílené léčbě směřované proti těmto modifikovaným bílkovinám. Genetické testy odhalují mutace, které souvisejí s pozměněným genetickým kódem pro tyto bílkoviny a identifikují nádory vhodné pro cílené typy léčby.
  • Z opačného pohledu, genetické testy mohou pomoci identifikovat nádory, které pravděpodobně nebudou odpovídat na cílenou léčbu.

Určité typy mutací, pokud jsou přítomny, mohou přispět k vzniku rezistentních nádorových buněk vůči zvolenému typu cílené léčby.

Kdy jsou testy požadovány?

  • Testování může být požadováno před nasazením cílené protinádorové léčby nebo při nedosažení dostatečné odpovědi při chemoterapii. Pro testování je požadován vzorek nádorové tkáně nebo bioptický vzorek použitý v rámci diagnostického procesu.
  • Testy jsou provedeny pouze jednou - genotyp v nádorové tkáni zůstává zpravidla stejný, a to dokonce i v jeho metastázách.

Genetické testování pro cílenou protinádorovou léčbu Přehled| Testování | Testované mutace | Otázky a odpovědi | Odkazy

Testované mutace

Každý genetický test pro specifický typ cílené protinádorové léčby identifikuje mutace v jednom genu; výsledky jsou specifické pro daný gen a pro daný typ cílené léčby.

Následující tabulka ukazuje příklady některých onemocnění, u nichž může genetické testování přispět k rozhodnutí použít cílenou protinádorovou léčbu.

Typ onemocnění

Testovaný gen*

Interpretace výsledku vyšetření

Nádor prsní žlázy

Her2/neu

Přítomná mutace znamená pravděpodobnost odpovědi při nasazení léku trastuzumabu

Chronická myeloidní leukémie (CML)

ABL1

Mutace podmiňuje nedostatečnou odpověď vůči léku imatinibu
 

BCR-ABL

Opakované vyšetřování během léčby kontroluje odpověď indikované cílené léčby

Nádor tlustého střeva

KRAS

V přítomnosti mutace je pravděpodobná rezistence k inhibitorům tyrosinkinázy
 

BRAF

Špatná prognóza, pokud je mutace přítomna

Gastrointestinální stromální nádor (GIST) - řídký nádor zažívacího traktu

KIT

Interpretace dle typu prokázané mutace, lepší prognóza při léčbě imatinibem, zvýšená dávka imatinibu znamená lepší odpověď na sunitinib nebo možnou rezistenci na imatinib
 

PDGFRA

Pokud je mutace přítomna, je méně pravděpodobná odpověď na imatinib

Melanom

BRAF

Lepší odpověď na vemurafenib, pokud je mutace prokázána u melanomu s metastázami

Myeloproliferativní nemoci (MPDs)

JAK2

Je-li přítomna mutace, lze v průběhu léčby monitorovat odpověď (např. na ruxolitinib)

Nemalobuněčný plicní karcinom (NSCLC)

EGFR

Nejlepší odpověď na inhibitory tyrosinkinázy (gefitinib, erlotinib) v přítomnosti mutace
 

EML4-ALK

Je-li ALKpřítomna, lze dosáhnout terapeutické odpovědi na inhibitory ALK kinázy (crizotinib)
 

KRAS

Horší prognóza v přítomnosti mutací, rezistence k inhibitorům tyrosinkinázy, špatná odpověď na kombinovanou terapii s platinou a vinorelbinem

Nádory nejasného původu detekované v neobvyklých lokalitách a šířené z primárního nádoru prokázaného v jiné lokalitě

Několik genů vyšetřených analýzou lidského genomu

Pomáhá určit orgán nebo část těla, kde primární nádor vznikl pro výběr správné léčby

* Jména genů se uvádějí ve zkratkách vzhledem k délce jejich názvů. Detaily lze nalézt na tomto odkazu: Genetics Home Reference: Genes.

Nádorová onemocnění s familiárním výskytem a onemocnění objevující se v mladém věku mohou mít rozdílné charakteristiky než sporadické formy, které se objevují u dospělých. Například dětské případy nádorů GIST jsou velmi odlišné od dospělých forem nádorů a neobsahují mutace genů KIT ani PDGFRA.

Testují se běžné typy mutací. Negativní výsledek testu neznamená, že se u dané osoby nevyskytuje méně běžný nebo vzácný typ mutace. K jejich vyloučení může být požadován odběr nového vzorku.

Některé testy pro specifické typy mutací jsou v současnosti omezeně dostupné a jejich výsledky nejsou zatím určeny k léčbě.

Tyto testy se používají pro výzkumné účely a mohou přispět k zlepšení lékařské péče v následujících letech. Příkladem mohou být:

  • Mutace v genech PIK3CAa NRAS u kolorektálního karcinomu
  • Mutace v genech KITa NRASu melanomu
  • Mutace v genu PDGFRAu myeloproliferativních nemocí

 

Otázky a odpovědi

Pokud máte jakýkoliv dotaz k tématu, tak nám neváhejte napsat:

Zeptejte se nás

1. Měla by být geneticky testována každá osoba s nádorovým onemocněním?

Testování je požadováno jen u osob se specifickým typem nádoru, pro který je k dispozici cílená terapie a může být u daného jedince efektivní.

2. Získává člověk zařazením do programu cílené léčby vždy terapeutický prospěch?
Ano, u většiny lidí s nádorovým onemocněním bude možno při cílené terapii pozorovat její léčebný efekt, ale nelze očekávat její efekt pro všechny léčené pacienty. Různé osoby i nádory mohou na léčbu reagovat různě.

3. Mohu podstoupit cílenou léčbu bez předchozího genetického testování?
Ve většině případů tento postup není doporučován. Léky byly vyvinuty a jsou určeny pro přesně určené typy nádorů a je nepravděpodobné, že lze léčebné odpovědi dosáhnout bez respektování požadovaných postupů.

4. Mohu genetické testování absolvovat u svého ošetřujícího lékaře či v laboratoři mého spádového zdravotnického zařízení?
Testování vyžaduje specializovaná zařízení a laboratorní techniku, a není proto nabízeno každou laboratoří. Ve většině případů jsou vzorky zasílány do molekulárně genetické laboratoře (referenční laboratoře), která toto testování rutinně provádí.

 

Odkazy

Pokud máte jakýkoliv dotaz k tématu, tak nám neváhejte napsat:

Zeptejte se nás

Na tomto webu:

Testy: Multiparameter Gene Expression Tests for Breast Cancer, receptor pro epidermální růstový faktor, Her-2/neu, stav hormonálního receptoru, tumorové markery, BCR-ABL, BRCA-1 and BRCA-2, JAK2, KRAS

Stránky odborných společností:

Association for Molecular Pathology
American Cancer Society: Targeted Therapy
National Cancer Institute: Targeted Cancer Therapies
American Cancer Society: Lung Cancer (Non-Small Cell)
National Cancer Institute: General Information About Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)
American Cancer Society: Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)
National Cancer Institute: Colon and Rectal Cancer
American Cancer Society: Colorectal Cancer Early Detection

Česká onkologická společnost

Česká gastroenterologická společnost

Česká hematologická společnost

Společnost českých patologů

Další odkazy k cílené protinádorové léčbě

· (Revised 2011 November 18). Targeted Cancer Therapies. National Cancer Institute Fact Sheet [On-line information]. Available online at http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Therapy/targeted through http://www.cancer.gov. Accessed March 2012.

· Gaughan, E. and Costa, D. (2011 May 19). Genotype-driven Therapies for Non-small Cell Lung Cancer, Focus on EGFR, KRAS and ALK Gene Abnormalities. Medscape Today News from Ther Adv Med Oncol v 3(3):113-125 [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/742530 through http://www.medscape.com. Accessed March 2012.

· Ribas, A. and Flaherty, K. (2011 July 8). BRAF Targeted Therapy Changes the Treatment Paradigm in Melanoma. Nat Rev Clin Onc. 2011;8(7) © Medscape Today News fromNat Rev Clin Onc. v 8(7) [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/744864 through http://www.medscape.com. Accessed March 2012.

· Bayon, R. and Chaturvedi, P. (2011 March 29). Targeted Molecular Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Overview of Targeted Molecular Therapy in HNSCC. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/854971-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed March 2012.

· Cankovic, M. et. al. (2009 December 8). Clinical Performance of JAK2 V617F Mutation Detection Assays in a Molecular Diagnostics Laboratory: Evaluation of Screening and Quantitation Methods. American Journal of Clinical Pathology v 132(5):713-721. [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/712654 through http://www.medscape.com. Accessed March 2012.

· Corless, C. et. al. (2011 December 31). Gastrointestinal Stromal Tumours Origin and Molecular Oncology. Medscape Today News from Nat Rev Cancer v 11(12):865-878 [On-line information]. Available online at http://www.medscape.com/viewarticle/754503 through http://www.medscape.com. Accessed March 2012.

· Markman, M. (Updated 2011 November 29). Genetics of Non-Small Cell Lung Cancer. Medscape Reference [On-line information]. Available online at http://emedicine.medscape.com/article/1689988-overview through http://emedicine.medscape.com. Accessed March 2012.

· Turner, J. et. al. (2010 December 17). KRAS Mutation Testing for Colorectal Cancer (CRC). CAP [On-line information]. Available online through http://www.cap.org. Accessed March 2012.

· Jarboe, E. et. al. (Updated 2011 February). Colorectal Cancer. ARUP Consult [On-line information]. Available online at http://www.arupconsult.com/Topics/ColorectalCancer.html#tabs=0 through http://www.arupconsult.com. Accessed March 2012.

· Dušek, L. et al. Možnosti, limity a realita hodnocení protinádorové cílené terapie v ČR. Postgraduální medicína 08/2011. Dostupné na http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/moznosti-limity-a-realita-hodnoceni-protinadorove-cilene-terapie-v-cr-461810

· Stránky o biologické léčbě pro veřejnost. Dostupné na http://www.cilena-lecba.cz/novinky/i-pred-cilenou-lecbou-dokazou-mit-nadory-navrch-413

Tento článek byl naposledy aktualizován 10. října 2008.