Leukémie

Leukémie rozdělujeme jednak podle toho, z jakého typu leukocytů vzniky ale také jak rychle progredují. Leukémie vzniká v kostní dřeni. Kostní dřeň se nachází v dlouhých kostech a produkuje prekurzory červených a bílých krvinek a krevních destiček. Tyto nezralé krvinky v kostní dřeni rostou a vyzrávají a do krevního oběhu jsou uvolňovány až zralé krvinky.

Existují dva typy prekurzorů bílých krvinek - myeloidní a lymfoidní buňky. Myleoidní prekurzor dává vzniknout červeným krvinkám, krevním destičkám a určitému typu bílých krvinek zvaných granulocyty. Granulocyty cirkulují v krvi a bojují s infekcí - zabíjejí a pohlcují bakterie. Z lymfoidního prekurzoru vznikají lymfocyty, jiný typ bílých krvinek, který se nachází jak v krvi, tak v lymfatickém systému. Koordinují v těle imunitní odpověď a jedna podskupina lymfocytů produkuje protilátky.

(lymfatický systém postihuje i jiný typ nádorového onemocnění  - lymfomy. Jejich diagnostika a léčba je odlišná. viz článek Lymfomy)

Klasifikace leukémií je založena na tom, zda nádorové buňky vychází z lymfoidní nebo myeloidní řady. Další dělení je podle rychlosti rozvoje a faktu, že pokud není rychle léčena, má fatální následky (akutní leukémie) nebo se rozvíjí pomaleji (chronická leukémie). Na základě tohoto dělení máme čtyři hlavní druhy leukémií:

• Akutní lymfoblastická leukémie (ALL)  Je to nejčastější zhoubné nádorové onemocnění dětí od jednoho do sedmi let věku a nejčastější leukémie u dětí od nemluvněte do 19 let věku  Postihuje však i dospělé (obvykle lidé starší 65 let). U malých dětí je prognóza obzvláště příznivá. Leukemické blasty se hromadí v kostní dřeni a krvi a bez léčby nemoc rychle progreduje. Může se šířit do lymfatických uzlin a centrálního nervového systému. Neléčená ALL vede k rozvoji anémie, oslabení imunity, zvýšené krvácivosti a tvorbě podlitin.
• Chronická lymfatická leukémie (CLL) –  Je  nejčastější leukémie dospělých v „Západním světě“a prakticky nikdy nepostihuje děti a dospívající. Často je diagnostikována ve věku nad 55 nebo 60 let, průměrný věk při stanovení diagózy je 65 let.V porovnání s jinými typy leukémií tato choroba progreduje velmi pomalu. Pomalu rostoucí CLL buňky neomezují na rozdíl od ALL tvorbu normálních krvinek v kostní dřeni. Proto není časné stadium CLL tak závažné jako časné stadium ALL. Pomalu progredující CLL může zůstat stabilní po mnoho let a nevyžaduje léčbu. Rychle progredující formy CLL mohou blokovat normální krvetvorbu a vyžadují léčbu. Pacienti s CLL mívají zvětšené lymfatické uzliny, nedostatek imunoglobulinů, který vede ke snížení imunity, dále autoimunitní projevy (jako autoimunitní hemolytická anémie) a zvětšenou slezinu.
• Akutní myeloidní leukémie (AML) – je nejčastější akutní leukémie dospělých. AML  vzniká častěji u dospělých nad 50 let než u dětí a pokud postihuje mladší ročníky, pak je častější u adolescentů nad 15 let věku než u mladších dětí.   AML je obvykle rychle progredující nádorové onemocnění, kdy se v kostní dřeni nebo jiných tkáních trvale množí nezralé myeloidní buňky. Tyto jsou nefunkční a utlačují normální krvetvorbu v kostní dřeni. Neléčená AML pak vede k anémii, snížení imunity, zvýšené krvácivosti a tvorbě podlitin.

Chronická myeloidní leukémie (CML) se obvykle vyskytuje u dospělých nad 65 let. Vzácně postihuje děti. Pacienti s CML často nemají žádné příznaky a často jsou diagnostikováni náhodně v rámci běžného laboratorního nebo klinického vyšetření. Pokud se vyskytují nějaké příznaky, bývají podobné příznakům jiných méně závažných  chorob - je ztráta energie, bledost, břišní dyskomfort způsobený zvětšenou slezinou a necílené hubnutí. CML může být odhalena průkazem abnormálního chromozomu v kostní dřeni. Tento Filadelfský chromozom na abnormálním chromozomu 22 obsahuje fúzní gen zvaný BCR/ABL, který vzniká rozbitím a přesunutím - translokací - částí chromozomu. Vlivem tohoto poškozeného genu se vytváří abnormální funkční protein, který vede k nadprodukci bílých krvinek. Neléčená CML vede k anémii, snížení imunity, krvácení a tvorbě modřin, značnému zvětšení sleziny.

Příznaky leukémie se u různých druhů leukémie liší.

Akutní leukémie je často diagnostikována ihned, protože vyvolává zdravotní obtíže.

Nedostatek zdravých funkčních krvinek vyvolává tyto příznaky a projevy:

• Slabost, dušnost, bledost způsobené nedostatkem erytrocytů (anémie)
• Krvácení a tvorba modřin způsobené nedostatkem trombocytů (trombocytopenie)
• Horečka a infekce způsobené nedostatkem funkčních leukocytů schopných bojovat s infekcí (leukopenie)

Lidé s akutní leukémií mohou mít dále příznaky a projevy způsobené akumulací nezralých leukocytů jako jsou:

• bolesti kostí a kloubů
•  zvětšení lymfatických uzlin, sleziny jater, ledvin a varlat
•  bolesti hlavy
•  zvracení
• závratě (pokud nádorové buňky proniknou do centrálního nervového systému)
• nechtěné hubnutí
• noční pocení.

Chronické leukémie progredují často pomalu a mohou být diagnostikovány náhodně při preventivní prohlídce ještě před tím, než se objeví první příznaky. Mohou se projevovat pouze mírnými příznaky, podobnými těm u akutní leukémie. V některých případech je nemocný roky sledován, než pospěje k léčbě. V jiných případech je nemoc agresivnější a léčba je zahájena dříve. Nádorové buňky chronické myeloidní leukémie jsou nestabilní. Vlivem změn dochází po určité době ke vzniku blastické krize, jsou produkovány pouze nezralé krvinky a dochází k prudkému zhoršení celkového zdravotního stavu.

Příznaky chronické leukémie jsou:

• únava a vyčerpání
• nevysvětlitelné hubnutí a ztráta chuti k jídlu
• námahová dušnost v průběhu běžné fyzické aktivity
• bledost
• bolest nebo dyskomfort v oblasti levého podžebří (způsobeno zvětšenou slezinou)
• noční pocení
• zvýšená krvácivost
• horečka

Laboratorní vyšetření

Pro diagnostiku leukémie je možno využít mnoho laboratorních testů, které určí typ leukémie a monitorují účinnosti léčby. Po úspěšné léčbě jsou pak používány ke sledování, zda se nemoc nevrací. 

Vyšetření krve

• Krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů

Jsou rutinní vyšetření, která nám dají celkovou informaci o počtu a relativním zastoupení jednotlivých druhů krvinek v periferní krvi a o jejich zralosti. Výsledky těchto vyšetření mohou být první známkou leukémie a jsou také ordinovány jako první při její diagnostice.  Nepravidelnosti v zastoupení krvinek, jako zmnožení leukocytů nebo pokles erytrocytů může být způsoben leukémií, ale také celou řadou akutních nebo chronických onemocnění. Blasty (nezralé buněčné prekurzory) se v periferní krvi běžně nevyskytují. Pokud jsou přítomny, je podezření na přítomnost leukémie a je nutno provést další vyšetření. Krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů pomáhají ke stanovení diagnózy leukémie, jsou důležité i pro sledování průběhu léčby a pro zachycení případné recidivy onemocnění.

• Nátěr periferní krve

Provádí se poté, co se při vyšetření krevního obrazu prokážou abnormální bílé, červené krvinky nebo krevní destičky, nebo je výsledek neurčitý. Kapka krve se rozetře na sklíčko, obarví a pod mikroskopem se hodnotí, zda v ní nejsou nezralé krvinky, nebo krvinky abnormální velikosti, tvaru nebo vzhledu.

Ostatní vyšetření

Aspirace/biopsie kostní dřeně

Kostní dřeň se skládá z vazivové podpůrné matrix a „tekuté“ kostní dřeně obsahující nediferencované kmenové buňky, směs blastů a celého spektra vyzrávajících krvinek. Pokud má lékař podezření na leukémii, provede aspiraci a/nebo biopsii kostní dřeně, aby získal obraz o aktuálních poměrech v kostní dřeni. Odběr kostní dřeně se provádí u dospělých z pánevní kosti nebo hrudní kosti. Patolog nebo jiný specialista (hematolog) vyšetří vzorek kostní dřeně (kosti a/nebo tekutiny) pod mikroskopem, zhodnotí počet, velikost a vzhled jednotlivých buněčných typů a také poměr zralých a nezralých buněk. Toto vyšetření je schopno určit přítomnost leukémie, její druh a závažnost. Vyšetření se také provádí ke kontrole odpovědi na léčbu.

Lumbální punkce a vyšetření mozkomíšního moku.

Je-li diagnostikována leukémie, provádí se někdy lumbální punkce s odběrem mozkomíšního moku. Pokud v mozkomíšním moku prokážeme leukemické buňky, je nutná intenzivnější léčba – např. přímá aplikace léků do mozkomíšního moku.

Imunofenotypizace průtokovou cytometrií

Používá se ke stanovení diagnózy a typu leukémie. Buňky kostní dřeně, periferní krve nebo lymfatické uzliny se inkubují  se speciálními průmyslově vyráběnými protilátkami, které se selektivně naváží na určité  antigeny na povrchu a v cytoplazmě leukemických buněk. Proud buněk prochází skrze laserový paprsek a počítač vyhodnocuje protilátky navázané na antigenech na povrchu nebo v cytoplazmě leukemických buněk Přítomnost nebo chybění a intenzita exprese jednoho nebo více druhů antigenů pomáhá určit druh leukémie.

Cytogenetické vyšetření (FISH (fluorescenční in situ hybridizace) a karyotypizace)

Cytogenetické vyšetření hodnotí abnormality v počtu a  struktuře chromozomů.     Jsou využívány k odhalování chromozomálních abnormalit spojených s leukémiemi,  jinými zhoubnými  nádory a geneticky vázanými chorobami. Využívají se nejen pro diagnostiku, ale i určení typu leukémie. Některé leukémie mají typické translokace (část chromozomu se oddělí a přesune na jiný chromozom, nebo jinou část chromozomu): AML t(8;21) a inv(16)/t(16;16), akutní promyelocytární leukémie t(15;17),  chronická myeloidní leukémie t(9;22), akutní  lymfoblastická leukemie t(12;21), t(9;22) a t(5;14) a mnohé další. Tato vyšetření mohou odhalit delece asociované s AML nebo myelodysplastickým syndromem (5q-, 7q-) a zmnožení nebo chybění chromozomů - např. trizomie u chronické lymfatické leukémie (trizomie 12. chromozomu).

• Karyotypizace - chromozomální vyšetření je cytogenetický test, který mapuje chromozomy v buňkách, pátrá po změnách uspořádání, velikosti nebo počtu (včetně delecí nebo translokací), které jsou ve vazbě na leukémii.
• Fluorescenční in situ hybridizace (FISH) umožňuje přesnější vyšetření genetických změn na chromozomech Používají se speciální genetické sondy, které se naváží na abnormální geny a označí je (barva, fluorescence) Pomáhá rozlišit leukémie, které vypadají morfologicky podobně, ale mají různý genetický základ a proto vyžadují i jinou léčbu. Pokud chcete vědět více viz článek Základní genetická vyšetření: Cytogenetika (chromozomální analýza).

Polymerázová řetězová reakce (PCR)

Jedním z faktorů, které vyvolávají nekontrolovaný růst nádorových buněk je porucha funkce proteinů, které kontrolují růst a vývoj buněk. Tato porucha je výsledkem poškození DNA mutacemi, inverzemi a delecemi části genetické informace. PCR je laboratorní metoda, při které je izolovaná DNA  amplifikována (namnožena) tak, aby bylo možno detekovat typické změny genomu, které jsou asociované s určitými druhy leukémií. Může tak pomoci určit druh a intenzitu léčby a/nebo prognózu pro daný typ leukémie a diagnostikovat genetickou měnu  vhodnou pro cílenou léčbu. Nejznámějšími PCR testy jsou:

• akutní promyelocytární leukemie [PML-RARA  
• akutní myeloidní leukemie [AML1-ETO, CBFB-MYH11, NPM1, CEBPA, FLT3 ]
• akutní lymfoblastická leukemie [TEL-AML, IL3-IGH, BCR/ABL]
• myeloproliferativní onemocnění s eozinofilií [FlP1L1-PDGFRA ]
• chronická myeloidní leukemie [(BCR-ABL

Existuje však celá řada dalších, méně často používaných PCR testů.

Vyšetření na přítomnosti minimální reziduální nemoci (MRD) - jsou to velice citlivé imunofenotypizační nebo PCR metody, které detekuji i velmi malé množství leukemických buněk, které mohou zůstat v organismu i po úspěšné léčbě. Sledování množství MRD pomáhá řídit léčbu, informovat o hloubce remise a případném nastupujícím relapsu choroby.

Ostatní vyšetření

Počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MR) nebo pozitronová emisní tomografie (PET) jsou využívány k pátrání po projevech nemoci (nádory a nádorové masy) v určitých oblastech jako např. hrudníku. Ke stanovení stavu tělesných orgánů jako sleziny, jater a ledvin však mohou být použity i jiné druhy zobrazovacích metod, jako např. sonografie

Celkově lze říci, že v léčbě leukémie dětí i dospělých došlo v posledním desetiletí k značnému pokroku. Došlo ke zvýšení počtu vyléčených pacientů a počtu dosažených remisí.

Léčba je specifická a liší se podle druhu, závažnosti a projevů leukémie. Cílem léčby je navození remise onemocnění a pokud je to možné zničení všech leukemických buněk, aby byla možná obnova fyziologické krvetvorby v kostní dřeni. Tím dojde i odstranění příznaků způsobených nedostatkem funkčních krvinek. Možnosti léčby se stále vyvíjí a mění, léčba je přísně individuální.

 Leukémie se obvykle léčí chemoterapií a někdy radioterapií – obojí vede ke zničení leukemických buněk a tlumí bolest. Pokud leukemické buňky pronikly do mozkomíšního moku, pak jsou léky aplikovány přímo do mozkomíšního moku.

Symptomatická léčba zahrnuje transfúze erytrocytů a/nebo trombocytů a antibiotickou terapii.

V některých případech je nezbytné obnovit zdravou kostní dřeň a krvetvorné buňky transplantací. Nemocným  je odebrán vzorek  kostní dřeně, ta je očištěna, zamražena a navrácena zpět poté, co podstoupili intenzivní léčbu – tzv. autologní transplantace. Leukémii je možno definitivně vyléčit alogenní transplantací kostní dřeně, kdy se využívá kostní dřeň darovaná vhodným kompatibilním dárcem - . Transplantace kostní dřeně je také prováděna v případě selhání dosavadní léčby a při recidivě onemocnění.

Léčba a prognóza leukémie závisí na jejím typu. Například pacienti s chronickou lymfatickou leukémií nepotřebují léčbu, dokud se u nich neprojeví příznaky choroby, nebo nedojde k poklesu červených krvinek nebo krevních destiček. Jedinou léčbou, která by mohla vést k úplnému vyléčení CLL je alogenní transplantace krvetvorných buněk. ALL se typicky léčí dlouhodobou chemoterapií. Pacienti s AML se mají začít léčit co nejdříve po stanovení diagnózy a mohou potřebovat několik typů léčby - chemoterapii následovanou transplantací krvetvorných buněk. U pacientů s CML může být dosažena dlouhodobá remise tzv. tyrosin kinázovými inhibitory (TKI).  

Neustále probíhá výzkum, pátrá se po nových léčebných postupech, které budou úspěšnější v navození remise a prodloužení života. Lepší pochopení závislostí, jak změny DNA vedou k tvorbě abnormálních krvinek, pomáhá vědcům vyvíjet nové protinádorové léky, které cílí na specifické proteiny typické pro určité nádory. Genetické vyšetření je pak zásadní a pomáhá určit, zda pacient bude profitovat z této cílené terapie.

Například pacienti s CML mají mutaci BCR-ABL nacházející se na abnormálním 22. chromozomu zvaném Filadelfský chromozom.  Ta vede k tvorbě enzymu tyrozinkinázy, který způsobí nekontrolovaný růst leukemických buněk. Lidé s CML mají nyní k dispozici  inhibitory tyrozin kinázy (např Imatinib ), které brání růstu nádorových buněk. Inhibitory tyrozinkinázy jsou také používány k léčbě ALL a zkoumá se jejich účinek i na jiné typy leukémií, jako např. lék Ibrutinib pro léčbu CLL . Lidé s CLL často nepotřebují žádnou léčbu celé roky, do té doby, než dojde k poklesu počtu erytrocytů nebo trombocytů. Nutno dodat, že prakticky všechny léčebné postupy používané k léčbě leukémie jsou doprovázeny těžkými nežádoucími účinky, které jsou často horší než samotné příznaky nemoci.

Existuje již celá řada léků pro cílenou terapii leukémie a probíhá i celá řada dalších studií s novými léky. Cílená terapie je velmi slibná, protože je cílená právě jen na nádorové buňky, je více efektivní a ve srovnání s klasickou chemoterapií méně škodlivá pro ostatní buňky, má méně nežádoucích účinků. Nové léky se zkouší samostatně, v kombinacích nebo souběžně se zavedenými postupy. I nové léky mají své limity, nádorové buňky se mohou stát rezistentní. Z tohoto důvodu může být nejvýhodnější jejich  kombinace s běžnou léčbou, ne jako náhrada za ni.

Na této webové stránce

Laboratorní vyšetření: Krevní obraz, Diferenciální rozpočet leukocytů, Aspirace a biopsie kostní dřeně, beta-2- mikroglobulin, CSF analýza

Choroby: Anémie, Onemocnění kostní dřeně, MPD, Hemochromatóza, Lymfomy

Literatura:

Harrison´s Principles of internal medicine. 16th ed. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. McGraw-Hill, 2005 Pp 586-625.

Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J a kolektiv, Hematologie přehled maligních hematologických nemocí, Grada, 2008

Indrák I a kolektiv, Hematologie, Triton, 2006

Anděl M, Gregor P, Horák J, Widimský P, Vnitřní lékařství díl III, Hematologie, Galén, 2001