Lynchův syndrom

U koho je vyšší pravděpodobnost Lynchova syndromu?

Pravděpodobnost, že by jedinec mohl mít Lynchův syndrom, závisí na osobní i rodinné zdravotní historii (anamnéze). Vyšší pravděpodobnost je u pacientů s diagnostikovaným zhoubným nádorem asociovaným s Lynchovým syndromem do 50 let věku nebo s vyšším výskytem u pokrevních příbuzných.

Geny obsažené v lidské DNA se vyskytují ve dvou kopiích – jedné od matky a jedné od otce. U většiny genetických vad je nutná přítomnost mutace v obou variantách daného genu, aby se tato vada projevila i navenek (fenotyp). Ovšem v případě Lynchova syndromu již mutace v jedné kopii genu (patologická varianta genu) zvyšuje riziko vzniku rakoviny. Jedná se o autozomálně dominantně dědičný stav, riziko přenosu mutace genu na dalšího potomka činí 50%.

Příznaky a symptomy

Samotný Lynchův syndrom nemá žádné symptomy. V případě, že dojde během života ke vzniku zhoubného nádoru, je možné pozorovat doprovodné příznaky daného nádoru.

Zvýšená přítomnost některých typů zhoubných nádorů v osobní či rodinné anamnéze, především v nižším věku do 50 let, může být známkou Lynchova syndromu. Jedná se o nádory:

• Tlustého střeva (kolorekta), někdy i vícečetné
• Děložní sliznice (endometria)
• Jater a žlučových cest
• Mozku
• Ledvin
• Vaječníků
• Slinivky
• Žaludku
• Močového ústrojí

1/ Testování z nádoru

Nejnovější doporučení mnoha zdravotnických organizací podporují testování mikrosatelitní nestability (MSI) či defektu mismatch repair genů (MMR) u všech diagnostikovaným nádorů kolorekta. Test je proveden přímo ze vzorku nádoru odebraného buď z biopsie či z chirurgického výkonu (resekce).

• Imunohistochemické testování mismatch repair proteinů (MMR) – za normálních okolností MMR geny kódují tvorbu bílkovin zajišťujících opravu chyb v DNA. Tato metoda testování odhaluje přítomnost MMR proteinů v nádorové tkáni. Nepřítomnost jednoho z proteinů může být způsobena chybou v MMR genu.
• Mikrosatelitní nestabilita (MSI) – toto genetické testování vyhledává opakující se úseky DNA se změnami délky. Zhruba u 90 % pacientů s nádorem tlustého střeva asociovaným s Lynchovým syndromem je zjištěna vysoká mikrosatelitní nestabilita (MSI-H). Mikrosatelitní nestabilita však může mít i jinou příčinu.
• Metylace MLH1 promotoru – Nádory se změnami MMR genů či s vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H) mohou vznikat na podkladě metylace MLH1 promotoru, který se vyskytuje u vzniklých tumorů bez vrozené genetické zátěže (tzv. sporadické). Průkaz metylace MLH1 promotoru vylučuje Lynchův syndrom a naopak její nepřítomnost je silným důkazem Lynchova syndromu, neboť zvýšená metylace je u vrozených případů tumoru vzácná.

Výše zmíněné metody testován samy o sobě nestanoví diagnózu Lynchova syndromu, ale napomůžou rozhodnout o využití genetického testování (viz níže).

2/ Genetické testování

Genetické testování je možné zvážit, pokud je zvýšená pravděpodobnost Lynchova syndromu na základě:

• Testování z nádoru typického pro Lynchův syndrom
• Osobní a rodinné anamnézy

Genetickému testování obvykle předchází genetické poradenství, které má za úkol zhodnotit pravděpodobnost Lynchova syndromu. Byly stanoveny dva typy kritérií a doporučení identifikující pacienty, kteří by mohli mít Lynchův syndrom.

Amsterdamská kritéria II (genetické testování je doporučeno při splnění všech kritérií):

1. V rodině jsou minimálně tři příbuzní s karcinomem sdruženým s HNPCC (kolorektální karcinom, karcinom endometria, tenkého střeva, ureteru a ledvinné pánvičky), jeden z nich je příbuzný prvního stupně ostatních dvou.
2. Jsou postiženy alespoň dvě generace.
3. Alespoň jeden nemocný byl mladší 50 let v době diagnózy.
4. Nádor byl verifikován patologem.
5. Je vyloučena familiární adenomatózní polypóza (FAP).

 Bethesda Guidelines (genetické testování je doporučeno při splnění alespoň 1 bodu):

1. Kolorektální karcinom diagnostikovaný u pacienta mladšího 50 let.

1. Přítomnost synchronních nebo metachronních karcinomů střeva nebo jiných nádorů sdružených s HNPCC (karcinom endometria, žaludku, tenkého střeva, ovária, pankreatu, ureteru a pánvičky, biliárního traktu, mozku – glioblastom, kůže – nádory se sebaceózní diferenciací a keratoakantomy) bez ohledu na věk.
2. Kolorektální karcinom s histologií odpovídající vysokému stupni mikrosatelitní nestability (MSI-H) diagnostikovaný u pacienta mladšího 60 let (peri a intratumorální infiltrace lymfocyty, mucinózní charakter, prstenčité buňky, medulární růst).

4. Kolorektální karcinom diagnostikovaný u jednoho nebo více příbuzných prvního stupně s nádorem charakteristickým pro HNPCC, jeden z nádorů je diagnostikován před 50 rokem života.
5. Kolorektální karcinom diagnostikovaný u dvou nebo více příbuzných prvního nebo druhého stupně s nádory sdruženými s HNPCC bez ohledu na věk.

Existuje také množství prediktivních modelů, které mohou být využity ke stanovení kvantitativního odhadu jaká je pravděpodobnost, že vy či vaši příbuzní nesou vrozenou mutaci v jednom z mismatch repair spojených s Lynchovým syndromem.

Přístupy genetického testování:

• Pokud výsledek testu z nádorové tkáně určí pravděpodobný gen s patogenní variantou, může být otestován pouze tento konkrétní gen. (single gene sequencing)
• Pokud výsledky testu z nádorové tkáně nelze provést či nejsou dostupné, ale existuje podezření na Lynchův syndrom, může být provedeno testování širokého panelu genů. (multi-gene panel testing)
• Pokud byl Lynchův syndrom geneticky potvrzen u příbuzného člena rodiny, je možné testovat cíleně daný gen, vyskytující se v rodině v patogenní variantě. (targeted testing for known familial variants)

 Screening nádorů asociovaných s Lynchovým syndromem

Lynchův syndrom s sebou přináší zvýšené riziko několika typů nádorů. Následující testy a vyšetření mohou včas odhalit jejich přítomnost

Karcinom kolorekta: 

• Koloskopie od 20 let věku každé 1-2 roky
• Další běžné screeningové metody (test DNA ze stolice či test na okultní krvácení ve stolici) nejsou doporučené u lidí se zvýšeným rizikem karcinomu kolorekta

Karcinom děložní sliznice:

• Transvaginální ultrazvuk a biopsie děložní sliznice od 30-35 let věku, každé 1-2 roky

Nádor vaječníku:

• Hladina CA-125 v krvi a/nebo transvaginální ultrazvuk každý rok

Karcinom močových cest a měchýře:

• Rozbor moči od 30-35 let věku, každý rok

Karcinom žaludku:

Gastroskopie od 30-35 let věku, každých 3-5 let

Léčba závisí na konkrétní situaci, zda je již zhoubný nádor přítomen, na věku, preferencích pacienta, jeho celkovém stavu a přítomnosti dalších onemocnění.

Nádor kolorekta:

• Léčba může zahrnovat chirurgické odstranění nádoru s velkou částí tlustého střeva, podání chemoterapie, cílené léčby, imunoterapie
• Je možné zvážit preventivní odstranění tlustého střeva (profylaktická totální kolektomie) ještě než nádor vznikne

Další nádor:

• Některé ženy se rozhodnou pro preventivní odstranění dělohy a vaječníků (profylaktická hysterektomie a oboustranná adnexektomie)
• Některé studie naznačují, že užívání Aspirinu pomáhat snížit riziko vzniku nádorů na základě Lynchova syndromu, nicméně je potřeba tuto domněnku potvrdit dalším výzkumem