Protilátky proti PF4 u heparinem indukované trombocytopenie

Co je vyšetřováno?

Heparinem indukovaná trombocytopenie je komplikací v léčbě přípravkem na zpomalení srážení krve (antikoagulantem) heparinem, která může způsobit nízký počet krevních destiček v krvi a zvýšené riziko tvorby krevních sraženin. Test zjišťuje a měří protilátky, které se tvoří u některých lidí během nebo po léčbě heparinem.

Heparin je běžným antikoagulantem, který je podáván intravenózně nebo injekčně jako prevence před tvorbou nežádoucích krevních sraženin (trombů) nebo slouží jako počáteční léčba v případě již přítomné krevní sraženiny, aby nedošlo k jejímu zvětšení. Je často podáván během operací, např. během kardiopulmonálního bypassu, kdy je riziko tvorby krevních sraženin vysoké. Malé množství heparinu se také často používá k vypláchnutí katetrů a intravenózních kanyl, aby se v nich sraženiny netvořily.

V některých případech může po podání heparin reagovat s destičkovým faktorem 4 (PF4) a vytvořit komplex. U některých jedinců pak může imunitní systém vyhodnotit tento heparin-PF4 komplex jako cizorodý a začne proti němu vytvářet protilátky. Tyto protilátky mohou aktivovat krevní destičky a vést ke snížení jejich počtu, což je stav známý jako heparinem indukovaná trombocytopenie (HIT). Tvorba takovýchto protilátek může také vést k novému vzniku trombózy nebo zhoršení stávajícího stavu.

Krevní destičky jsou fragmenty buněk, které jsou důležitou součástí systému srážení krve. V případě, kdy je céva poškozena a začne prosakovat krev, dojde k aktivaci destiček a ty se začnou shlukovat na místě poranění. Přes faktory koagulační kaskády pak postupně dojde k vytvoření zátky, která krvácení zastaví.

Ne vždy při užívání heparinu dochází k produkci HIT protilátek a ne každý s HIT protilátkami bude mít snížený počet trombocytů, ale u 1 - 5 % lidí s těmito protilátkami ke snížení počtu dojde. V případě HIT dochází k navázání protilátek na heparin-PF4 komplexy a jejich následnému navázání na povrch krevních destiček. Tím dojde k aktivaci destiček, což způsobí ještě větší produkci PF4. Tento cyklus může způsobit rychlé a výrazné snížení (o 50 % a více) počtu trombocytů v krvi. Snížení počtu trombocytů obvykle vede k vyššímu riziku krvácení, ale v případě HIT může naopak aktivace destiček HIT protilátkami vést k nové a výraznější tvorbě krevních sraženin v žílách a tepnách. To se děje v 30 - 50 % případů, které mají HIT protilátky a trombocytopenii.

Stav spojený s přítomností HIT protilátek, nízkým počtem trombocytů a výraznou tvorbou krevních sraženin se oficiálně nazývá imunitně zprostředkovaná heparinem indukovaná trombocytopenie nebo také HIT typu II. Typicky dojde k jeho rozvoji mezi 5‑10 dnem po zahájení léčby heparinem, ale v některých případech může být nástup rychlejší, během 1-2 dní, zejména pokud léčba proběhla v posledních třech měsících a následně byla zahájena znovu.

Existuje také neimunitně zprostředkovaný HIT (typ I), který může nastat v případě, že se heparin váže přímo na trombocyty, čímž způsobí jejich aktivaci. Tento typ je častější než typ II, ale jedná se o přechodnou mírnější formu.

V jakých případech se využívá?

Test na protilátky (heparin-PF4) u heparinem indukované trombocytopenie (HIT) slouží ke stanovení protilátek, které mohou vzniknout u některých lidí po léčbě heparinem. Používá se k diagnostice imunitně zprostředkované heparinem indukované trombocytopenie (HIT)   typu II v případě výskytu nízkého počtu trombocytů (trombocytopenie) a rozsáhlé tvorby krevních sraženin (trombóza).

Heparin je antikoagulant, který se využívá k léčbě krevních sraženin. V těle může dojít k navázání heparinu s destičkovým faktorem 4 (PF4) a následnému vytvoření komplexu. U některých lidí léčených heparinem může dojít k tvorbě protilátek právě proti tomuto komplexu (HIT protilátky). Více informací je zmíněno výše, pod "Co je vyšetřováno?".

V případě výskytu HIT protilátek nemusí ještě nutně dojít k HIT II. Proto má test větší vypovídající hodnotu u případů, kdy je pravděpodobnost vzniku HIT II vyšší, i na základě délky užívání heparinu v případě výrazné trombocytopenie a trombózy. K testování většinou dochází společně se zjištěním počtu trombocytů a může být doplněno např. funkčními testy k potvrzení nálezu.

Funkční testy, jako je test uvolňování serotoninu nebo test aktivace trombocytů indukovaný heparinem, jsou pro HIT II specifičtější, ale trvají delší dobu, jsou technicky náročnější a nejsou široce dostupné. Tyto testy měří vliv krevního séra na funkci "normálních" destiček od zdravých dárců.

Kdy je potřeba podstoupit test?

Vzhledem k tomu, že vznik HIT protilátek ne vždy vede k rozvoji HIT II, se testování většinou provádí jen v případě, kdy je na HIT II podezření na základě klinického rozboru.

Existuje určitý bodovací systém (4T skóre), který se využívá k určení pravděpodobnosti výskytu HIT II. Zahrnuje:

• rozsah trombocytopenie (pokles počtu trombocytů o 50 % a více z hladiny, která byla naměřena před podáním heparinu)
• doba, za kterou dojde ke snížení počtu trombocytů (většinou 5-10 dní po zahájení heparinové léčby a zhruba po 2 dnech od opětovné léčby během posledních 3 měsíců)
• přítomnost nových krevních sraženin (trombů) a/nebo léze v místě vpichu heparinu
• vyloučení ostatních příčin nízkého počtu trombocytů

Testování HIT protilátek je provedeno v případě, kdy výše zmíněný bodový systém ukáže zvýšenou pravděpodobnost výskytu HIT II.

Typicky je jako počáteční test pro detekci HIT protilátek zvolena imunoenzymatická analýza (EIA). Pokud test EIA nemá vypovídající hodnotu nebo je negativní, ale podezření na HIT je stále vysoké, dochází na funkční testy jako je test uvolnění serotoninu (SRA) nebo test aktivace destiček vyvolaný heparinem (HIPA).

Co výsledek vyšetření znamená?

Interpretace výsledků při testování na HIT protilátky se odráží od faktu, že dochází k testování pouze lidí s větší pravděpodobností výskytu HIT II. Falešně negativní a falešně pozitivní výsledky se mohou objevit především u testovaných lidí s nízkou pravděpodobností výskytu HIT II.

Přítomnost HIT protilátek u někoho, kdo byl léčen heparinem 5-10 dní, má snížený počet krevních destiček o 50 % a více a objevily se u něj nové krevní sraženiny, znamená velkou pravděpodobnost výskytu HIT II.

Přítomnost HIT protilátek u někoho, kdo byl léčen heparinem v posledních 3 měsících a trpí výraznou trombocytopenií už po 1-2 dnech po znovuobnovení léčby heparinem, také velmi pravděpodobně indikuje HIT II.

V případě, že je HIT testování neurčité a potvrzovací test u člověka s klinickými příznaky HIT je pozitivní, pak se velmi pravděpodobně jedná o HIT II.

Pokud je test na HIT protilátky negativní, pak je přítomnost HIT II velmi nepravděpodobná. V případě, že je zároveň negativní potvrzovací test, pak je pravděpodobné, že příznaky dané osoby jsou způsobeny jinou příčinou.

Co dalšího je dobré vědět?

U většiny lidí, kteří produkují HIT protilátky, nedojde k vyvinutí HIT II (tj. k významné trombocytopenii a trombóze).

Mnoho stavů a onemocnění jiných než HIT může způsobit trombocytopenii ovlivněním míry produkce trombocytů nebo naopak zvýšením jejich destrukce. Kromě heparinu existuje ještě několik léčebných přípravků, které mohou způsobit trombocytopenii vyvolanou léky a antiagregačními protilátkami.

Heparinem indukovaná trombocytopenie typu I (HIT typ I) může být pozorována u lidí užívajících heparinovou léčbu, ale vzhledem k tomu, že HIT I většinou probíhá mírně a nebývá spojována s imunitní reakcí, nemá obvykle velký klinický význam.

Při léčbě lze použít heparin dvojího typu: standardní či nefrakcionovaný heparin (UFH), nebo nízkomolekulární heparin (LMWH). HIT II může vzniknout u kohokoliv léčeného UFH, ale je více pravděpodobné, že se objeví u pacientů po operaci. U dětí je tento stav vzácný. Nízkomolekulární heparin (LMWH) většinou nevede ke vzniku HIT II, ale není to vyloučené. V případě, že dojde ke vzniku HIT II po podání UFH, je pravděpodobné, že dojde ke vzniku HIT i po podání LMWH.

V některých vzácných případech může dojít ke vzniku HIT protilátek i tehdy, pokud dojde ke styku s heparinem jen ve velmi malém množství, které bylo použito na propláchnutí intravenózní kanyly nebo katetru.

Mohou být protilátky u heparinem indukované trombocytopenie vyšetřeny u praktického lékaře?

Nikoliv. Vyšetření vyžaduje speciální vybavení, které není přítomno v každé nemocniční laboratoři.  Proto může být nezbytné odeslání vzorku krve do referenční laboratoře.

Je možné, že v případě přítomnosti HIT protilátek dojde k jejich následnému vymizení?

Většinou dochází ke snížení množství protilátek během několika měsíců, ale po znovu užití heparinu může jejich množství opět narůst.

Jak dlouho trvá obvykle léčba heparinem?

Ve většině případů je heparin podáván po krátkou dobu a následně dojde k převedení na jiný antikoagulant (např. Coumadin – Warfarin). Těhotné ženy, které potřebují antikoagulační léčbu, mohou podstoupit krátkodobou léčbu nízkomolekulárním heparinem (LMWH).

Mělo by dojít k informování všech lékařů v případě přítomnosti HIT protilátek?

Ano. Je to důležitá informace pro všechny ošetřující lékaře, aby měli přehled o možných ovlivněních a mohli zvolit vhodný postup léčby.

Zdroje použité v aktuální verzi

October 17, 2015) Eke S. Heparin-Induced Thrombocytopenia. Medscape Reference. Available online

at http://emedicine.medscape.com/article/1357846-overview. Accessed February 2016.

Wintrobe's Clinical Hematology. 12th ed. Greer J, Foerster J, Rodgers G, Paraskevas F, Glader B, Arber

D, Means R, eds. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins: 2009, Pp 1497-1499.

Lee G, Arepally G. Diagnosis and Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia. Hematol Oncol

Clin North Am. 2013 Jun; 27(3): 541–563. Available online at

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3668315/. Accessed February 2016.