Talasémie

Alfa talasémie je způsobena delecí nebo mutací v jednom ze čtyř genů pro tvorbu alfa globinových řetězců. Čím více genů je postiženo, tím méně alfa řetězců se produkuje. Existují čtyři typy alfa talasémie:

• Tiché nosičství – 1 postižený gen – takto postižená osoba má normální hladinu hemoglobinu a červených krvinek. Jediným projevem je mikrocytóza (malé erytrocyty). Takto může být vadný gen nepozorovaně předán do další generace. Často jsou lidé s tichým nosičstvím odhaleni až poté, co se jim narodí dítě s talasémií. Jedinou možností diagnostiky je v tomto případě genetické vyšetření DNA.
• Alfa thalassemia minor – 2 postižené geny -  tito nemocní mají chronickou lehkou mikrocytární (malý MCV - střední objem erytrocytu),  hypochromní (snížené množství krevního barviva v červené krvince) anémii. Anémie je většinou bezpříznaková, nereaguje na substituční terapii železem. Většinou je diagnóza alfa talasémie stanovena až poté, co byly vyloučeny všechny ostatní možné příčiny mikrocytární anémie. Potvrzení diagnózy genetickým vyšetřením DNA je možné, ale rutinně se neprovádí.
• Choroba hemoglobinu H – postiženy 3 geny – v tomto případě je již produkce alfa řetězů natolik redukována, že dochází k výraznému přebytku beta řetězců. Tyto beta řetězce se shlukují do teramerů (skupina 4 beta řetězců) do tzv. hemoglobinu H, který je viditelný uvnitř červených krvinek při vyšetření nátěru periferní krve. Choroba Hb H se projevuje středně těžkou až těžkou anémii ale může způsobit vážné zdravotní problémy jako je splenomegalie (zvětšení sleziny) a deformity kostí. Klinický obraz je extrémně různorodý, Někteří pacienti nemají žádné příznaky, jiní mají těžkou anémii, zvětšení jater, sleziny a žloutenku potřebují pravidelnou lékařskou péči.Alfa thalasemia major (také nazývána Choroba hemoglobinu Barts nebo Hydrops fetalis) – postiženy všechny 4 geny – jedná se o nejzávažnější variantu alfa talasémie. Nejsou produkovány žádné alfa řetězce a proto nemůže vzniknout ani HbA ani fetální Hb F. Plod se stává anemickým již v časné fázi těhotenství, dochází k rozvoji zvětšení srdce a jater a celkovému hydropsu . Diagnóza je často stanovena pozdě, až v posledních měsících těhotenství, na základě nálezu hydropsu plodu při ultrazvukovém vyšetření. Asi v 80-ti % případů má zároveň matka toxémii („otravu krve“) a může se u ní vyvinout i těžké poporodní krvácení (hemoragie). Plody postižené alfa talasémia major jsou obvykle potraceny, narodí se mrtvé, nebo umírají krátce po porodu. Ve velmi raritních případech tyto děti přežily po podání nitroděložních transfúzí a excesivní lékařské péči.

Alfa talasémie je choroba vyskytující se nejčastěji u lidí pocházejících z oblasti jihovýchodní Asie, jižní Číny, oblasti Středního východu, Středomoří a v Africe. S touto chorobou se vzácně můžeme setkat i u nás. 

Beta talasémie je způsobena mutací jednoho nebo obou genů kódujících beta globinové řetězce. Bylo popsáno více než 250 mutací těchto genů, ale pouze 20 z nich se vyskytuje častěji. Druh mutace určuje stupeň poklesu produkce beta řetězců (pak mluvíme o beta+ talasémii) nebo úplné chybění tvorby beta řetězců (beta0 talasémie) a tím i tíži anémie. S lehčí formou beta talasémie se setkáváme i u osob narozených v České republice.

Beta talasémii dělíme:

• Beta thalassemia minor – jeden gen je normální, zdravý a druhý gen je mutovaný. Jedná se o nejčastější formu, která vede jen k mírnému poklesu tvorby beta řetězců. Může být zcela bezpříznaková (thalassemia minima) a je přítomna pouze mikrocytóza. Nebo může vyvolávat lehkou anémii, která nereaguje na substituční terapii železem. Mutovaný gen může být takto nepozorovaně přenesen do další generace.
• Beta thalassemia intermedia – postižená osoba má dva abnormální geny, ale stále ještě produkuje určité množství beta řetězců. Tíže anémie a zdravotních obtíží závisí na druhu mutace. Na rozdíl od thalassemia major se příznaky objevují později a časti jsou mírnější. Rozdíl mezi thalassemia intermedia a dán stupněm anémie, počtem a frekvencí podávaných transfúzí krve. Pacienti s thalassemia intermedia potřebují krevní transfúze spíše příležitostně, než pravidelně.
• Beta thalassemia major (také známa jako Cooleyova anémie). Jedná se o nejtěžší formu beta talasémie. Tito pacienti mají dva abnormální geny, které způsobují buď těžký pokles nebo úplné zastavení produkce beta globinových řetězců. To vede k výraznému omezení až úplnému znemožnění tvorby Hb A. Choroba se obvykle projeví u dětí po třetím měsíci věku, kdy je fyziologicky nahrazována tvorba plodového HbF za Hb A. Dochází k rozvoji až život ohrožující anémie, omezení růstu a rozvoje abnormalita skeletu. Anémie vyžaduje doživotní pravidelné podávání krevních transfúzí a trvalou lékařskou péči. Časté krevní transfúze vedou k rozvoji přetížení organismu železem. Pokud není léčeno, nadbytečné železo se ukládá do jater, srdce a jiných orgánů a může způsobit selhání jejich funkce a předčasnou smrt. Pacienti s opakovanými  transfúzemi proto mohou potřebovat chelatační léčbu, která omezí nadbytek železa.

Beta talasémie je nejčastější ve Středomoří, v Africe a Jihovýchodní Asii, tedy v oblastech výskytu malárie. V těchto oblastech může být incidence talasemie vyšší než 10 %.

Pokud se geny talasémie zkombinují s geny pro některou z hemoglobinopatií vznikají různé varianty talasémie. Nejdůležitější jsou:

• Hb E – beta talasémie: Hb E je jedou z nejčastějších hemoglobinopatií, vyskytuje se především u lidí v jihovýchodní Asii a Africe . Pokud má člověk vrozeně jeden gen Hb E a jeden gen beta talasémie, produkuje hemoglobin E-beta talasémie. To vede ke vzniku středně těžké anémie, podobné té u beta thalassemia intermedia.
• HbS – beta talasémie nebo také srpkovitá anémie – beta talasémie: Hb S je jednou z nejlépe prostudovaných hemoglobinopatií. Vrozená kombinace jednoho genu Hb S a  jednoho genu beta talasémie vede k produkci hemoglobinu S-beta talasémie. Tíže choroby závisí na množství produkovaného beta globinového řetězce. Pokud není produkován vůbec, potom je klinický obraz téměř identický se srpkovitou anémií, ale tíže anémie je větší.

Krevní obraz (KO) dává celkový přehled o krvinkách v krevním oběhu. Dává lékaři informaci o tom, kolik je červených krvinek (erytrocytů) a  kolik je v nich hemoglobinu, informaci o jejich velikosti a tvaru. Velikost erytrocytů popisuje střední objem erytrocytů (MCV). Nález erytrocytů s nízkým MCV (mikrocytů) je často prvním a jediným příznakem talasémie. Pokud je MCV nízký a vyloučili jsme nedostatek železa, tato osoba může být bezpříznakovým  přenašečem genu pro talasémii.

Nátěr periferní krve (také nazýván periferní nátěr nebo mikroskopický diferenciál) – provádí se tak, že zkušená laborantka rozetře na sklíčko tenkou vrstvu krve, obarví ji a vyšetří pod mikroskopem. Může tak dobře zhodnotit počet a typ bílých, červených krvinek a krevních destiček, zda mají normální či abnormální vzhled. Určité choroby se projevují tvorbou charakteristicky abnormálních krvinek. Při talasémii se tvoří mikrocyty (erytrocyty s malým MCV). Erytrocyty mohou být dále:

• Hypochromní (obsahovat snížené množství hemoglobinu, jsou světlejší, než zdravé erytrocyty)
• Různorodé co do velikosti (anizocytóza) a tvaru (poikilocytóza)
• Obsahovat zbytky jádra – běžný zralý erytrocyt jádro neobsahuje
• Mít nerovnoměrné rozložení hemoglobinu (terčovité erytrocyty – vypadají jako býčí oko)

Větší procento abnormálně vyhlížejících erytrocytů, znamená větší pravděpodobnost přítomnosti choroby. Abnormální erytrocyty mají zhoršenou schopnost přenášet kyslík.

Vyšetření metabolismu železa: obsahuje soubor vyšetření - sérového železa, feritinu, celkové vazebné kapacity pro železo (CVK nebo TIBC), saturace transferinu. Tyto testy poskytují různé úhly pohledu na zásoby železa v organismu a na jeho využití.  Používají se ke zjištění, zda je nedostatek železa příčinou a vyvolávajícím faktorem pacientovy anémie. Provádí se jednotlivě nebo v kombinaci při sledování poklesu hladiny železa u pacientů s talasémií léčených chelatační léčbou.

• Alfa talasémie je někdy chybně označena za sideropenickou anémii, protože u obou chorob jsou přítomny malé červené krvinky (mikrocyty). Pacienti s talasémií nemívají sníženou hladinu sérového železa a léčba preparáty železa jim nepomáhá, naopak může vést k přetížení organismu železem a poškození orgánů.
• Porfyrin v erytrocytech - k odlišení neurčité beta talasémie minor od sideropenické anémie a otravy olovem. Pacienti s beta talasémií minor mají normální hladiny porfyrinu.

Testy na diagnostiku hemoglobinopatií zjišťují druh a relativní množství hemoglobinu v erytrocytech. Hemoglobin A (Hb A)je běžným typem hemoglobinu dospělých lidí (tvoří 95-98 % hemoglobinu dospělých), obsahuje dva alfa a dva beta globinové řetězce. Hemoglobin A2 (Hb A2) tvoří 2-3 % hemoglobinu u dospělých lidí, Hemoglobin F pak obvykle méně než 2 %.

Beta talasémie narušuje rovnováhu tvorby alfa a beta globinových řetězců a způsobuje nárůst zastoupení minoritních forem hemoglobinu. Pacienti s beta talasémií major pak mají obvykle vyšší procento Hb F, pacienti s beta talasémií minor pak Hb A2. Hb H je méně častá forma hemoglobinu, která se může vyskytovat u alfa talasémie. Hb S je typický pro srpkovitou anémii.

Vyšetření DNA: používá se k odhalení delecí a mutací v genech kódujících alfa a beta řetězce.

Beta talasémie - HBB - gen pro beta globinové řetězce, existuje více než 250 mutací

Alfa talasémie - HBA1, HBA2 - geny pro alfa globinové řetězce

Rodinné studie slouží k průkazu nosičství, pátrá se po určitém druhu mutace přítomné u ostatních členů rodiny. Vyšetření DNA se neprovádí rutinně, ale může pomoci ke stanovení diagnózy talasémie a ke stanovení přednašečství.

Genetické vyšetření z plodové vody je prováděno ve vzácných případech u těhotenství s vysokým rizikem talasémie, kdy oba rodiče jsou nosiči genové mutace a je riziko, že by dítě mohlo zdědit oba postižené geny a trpět těžkou formou talasémie.

Většina přenašečů talasémie nevyžaduje žádnou léčbu. Měli by do budoucna zvážit genové poradenství, protože mohou gen předat svým dětem.

Pacienti s Chorobou hemoglobinu H nebo beta thalassemia intermedia mají v průběhu života různě těžké projevy anémie. Mohou vést poměrně normální život, ale musí docházet na pravidelné lékařské kontroly a občas mohou potřebovat podání krevní transfúze. V boji s anémií často pomáhá substituční terapie kyselinou listovou, substituce železem není doporučována.

 Pacienti s beta thalassemia major vyžadují obvykle celoživotní podávání krevních transfúzí, zhruba každé 3 až 4 týdny. Krevní transfúze pomáhají udržet hladinu hemoglobinu na takové výši, která poskytuje organismu dostatečnou dodávku kyslíku a zabraňuje rozvoji růstových abnormalit a poškození orgánů. Nicméně časté krevní transfúze mohou zvýšit hladinu volného železa na toxickou úroveň, dojde k ukládání železa do jater, srdce a jiných orgánů. Ke snížení obsahu železa v organismu se používá chelatační léčba. Zahrnuje podání léků, které vyvazují železo a pomáhají ho vyloučit z těla močí. V rámci léčby může být nutné i chirurgické odstranění sleziny (splenektomie).

Pro léčbu beta thalassemia major je také možno použít transplantaci kostní dřeně.

Dosud nenarozené děti s alfa thalassemia major jsou obvykle potraceny, nebo se narodí mrtvé, anebo umírají krátce po narození. Úkolem lékaře je rozpoznat a identifikovat chorobu a buďto těhotenství ukončit, nebo pečlivě těhotnou sledovat a předcházet komplikacím. Experimentální léčba, jako je nitroděložní fetální krevní transfúze nebo dokonce transplantace kostní dřeně, byla úspěšná (ve smyslu donošení dítěte) jen ve velmi málo případech.

Ta této webové stránce

Laboratorní vyšetření: Krevní obraz (KO, CBC), Nátěr periferní krve, Feritin, Sérové železo, Celková vazebná kapacita a Transferin, Erytrocyty (Ery), Hemoglobin, soubor testů pro vyšetření železa, Hemoglobinopatie, Vyšetření plodové vody

Onemocnění: Anémie, Hemoglobinopatie, Těhotenské testy

Články: Obecné genetické vyšetření

Literatura:

Harrison´s Principles of internal medicine. 16th ed. Kasper D, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL, eds. McGraw-Hill, 2005.

Penka M, Buliková A, Neonkologická hematologie, Grada, 2009

Indrák I a kolektiv, Hematologie, Triton, 2006

Anděl M, Gregor P, Horák J, Widimský P, Vnitřní lékařství díl III, Hematologie, Galén, 2001