Časté hemoglobinopatie

• Talasémie: celosvětově nejčastější genetická odchylka. S vysokou frekvencí se vyskytují v oblasti Středozemního moře, na Středním východě a v jihovýchodní Asii. S lehčí formou zvláštní talasémie se můžeme setkat i u lidí narozených v ČR (pro více informací viz Talasémie).
• Hemoglobin S: je to základní hemoglobin lidí se srpkovitou anémií. V průměru 8% Američanů a Afričanů má tuto mutaci v jednom ze dvou beta genů. V našich zeměpisných šířkách je výskyt těchto mutací vzácný. Pacienti s HbS chorobu mají dva abnormální beta (b^s) řetězce a dva normální alfa (a) řetězce. Jsou-li červené krvinky obsahující hemoglobin S vystaveny účinku sníženého množství kyslíku (jako se může stát při vyšší fyzické námaze nebo při infekčním onemocnění plic), dochází k jejich deformaci do tvaru srpku. Srpkovité červené krvinky mohou blokovat periferní cévy a způsobovat poruchu prokrvení a bolest. Mají sníženou schopnost přenášet kyslík a nižší životnost. Jedna b^s kopie nezpůsobuje klinické projevy, pokud není kombinována s další hemoglobinovou mutací jako např. HbC (b^C) nebo beta talasémií.
• Hemoglobin C: Zhruba 25% lidí západní Afriky a 2 – 3% afro-američanů jsou heterozygotní pro hemoglobin C (mají jednu kopii b^C). Projevy mohou mít pouze homozygoti – lidé s oběma vadnými geny (b^C) - a relativně mírné. Obvykle se jedná o lehkou hemolytickou anémii s malým až středně velkým zvětšením sleziny.
• Hemoglobin E: je druhá nejčastější hemoglobinopatie na světě se změnou v beta řetězcích. Velmi často se vyskytuje v jihovýchodní Asii, zvláště v Kambodži, Laosu a Thajsku, částečně také v severovýchodní Asii, ale byla prokázána i u nás. Lidé s homozygotním Hb E (dvě kopie b^E) mají obvykle mírnou hemolytickou anémii, mikrocyty (malé červené krvinky) a mírně zvětšenou slezinu. Jedna kopie hemoglobinu E nezpůsobuje klinické příznaky, pokud není kombinována s jinou mutací, např. některou z beta talasémií.

Méně časté hemoglobinopatie:

Existuje řada hemoglobinopatií, některé jsou tiché – nezpůsobují žádné klinické příznaky a projevy. Jiné naopak ovlivňují funkčnost a nebo stabilitu molekuly hemoglobinu. Příkladem může být hemoglobin D, hemoglobin G, hemoglobin J, hemoglobin M a hemoglobin Constant Spring. Mutace v genu alfa globinových řetězců vedou k tvorbě abnormálně dlouhých řetězců alfa (a), které zapříčiňují nestabilitu hemoglobinové molekuly. Dalšími příklady mutací beta řetězců jsou:

• Hemoglobin F: Hb F se primárně vytváří v těle nenarozeného dítěte (plodu), a jeho úkolem je přenášení kyslíku v prostředí s nízkým obsahem kyslíku. Produkce hemoglobinu F klesá ihned po narození a stabilizuje se na úroveň dospělého člověka do 1 - 2 let věku. Hemoglobin F může být zvýšený při několika vrozených nemocech. Při beta talasemii může být jeho hladina normální nebo zvýšená, často je však zvýšená při srpkovité anémii a kombinaci srpkovité anémie s beta talasemií. Pacienti se srpkovitou anémií a zvýšeným Hb F mívají často mírnější průběh onemocnění, neboť Hb F brání srpkovatění červených krvinek. Hladina Hb F je zvýšená v případě vzácného stavu zvaného vrozené přetrvávání produkce fetálního hemoglobinu (HPFH). Tito lidé se zvýšenou hladinou hemoglobinu F nemají klinické příznaky talasémie. HPFH je v různých etnických skupinách způsobeno odlišnými genovými mutacemi. Hb F může být zvýšen také u některých získaných stavů ovlivňujících tvorbu červených krvinek. Například leukémie a myeloproliferativní choroby jsou často doprovázeny mírným zvýšením hladiny hemoglobinu F.

• Hemoglobin H: HbH je abnormální hemoglobin, který vzniká v některých případech alfa talasémie. Jeho tvorba je reakcí na zásadní nedostatek alfa (a) řetězců. Hb H je složen ze čtyř beta (b) globinových řetězců. Přestože každý z beta globinových řetězců je normální, komplex čtyř beta řetězců normálně nefunguje. Má zvýšenou afinitu ke kyslíku, špatně uvolňuje kyslík buňkám ve tkáních. Přítomnost hemoglobinu H je rovněž asociována s významným rozpadem červených krvinek (hemolýzou), která je důsledkem precipitace nestabilního hemoglobinu uvnitř červených krvinek.

• Hemoglobin Barts: Hb Barts vzniká v těle nenarozeného dítěte s alfa talasemií za předpokladu, že chybí všechny čtyři geny pro tvorbu hemoglobinu alfa. Nemůže tak vzniknout žádný hemoglobin HbA, HbA₂ a HbF. Hemoglobin Barts je tvořen čtyřmi gama (g) řetězci a má vysokou afinitu ke kyslíku. Tento stav je neslučitelný se životem a většinou dochází k odumření plodu během nitroděložního života.

Někteří lidé mohou zdědit dva různě mutované geny, každý od jednoho z rodičů. Takoví lidé jsou nazýváni dvojití nebo smíšení heterozygoti.

Uvádíme několik klinicky významných případů:

• Nemoc Hemoglobinu SC (HbSC): je způsobena kombinací vrozeného beta S genu a beta C genu. Projevuje se mírnou hemolytickou anémií a středně velkým zvětšením sleziny. Lidé s HbSC mívají vazo-okluzivní komplikace (zablokování cév červenými krvinkami) podobně jako při srpkovité anémii, ale většinou méně vážné.
• Srpkovitá anémie a choroba hemoglobinu D: vzniká kombinací Hb S a Hb D Los Angeles, nebo D-Punjab. Pacienti mívají příležitostně srpkovité krize a středně těžkou hemolytickou anémii.
• Hemoglobin E a beta talasémie: Projevuje se různě závažnou anémií (od bezpříznakové formy, přes výskyt mírných příznaků až po těžké projevy anémie).
• Hemoglobin S a beta talasémie: závažnost je dána typem mutace beta talasémie. Některé mutace produkci beta globulinových řetězců snižují (beta⁺), kdežto jiné ji úplně vyřadí (beta⁰). Srpkovitá anémie s beta⁺ talasemií mívá méně závažné projevy, než srpkovitá anémie s beta⁰ talasemií, kdy mají pacienti více nevratně srpkovitých červených krvinek, častější vazo-okluzivní příhody a těžší formu anémie. Je často těžké rozlišit srpkovitou anémii od srpkovité anémie s beta⁰ talasemií.

Klinické příznaky a projevy

Liší se podle typu hemoglobinopatie a případné kombinace několika hemoglobinopatií. Některé vedou ke zvýšenému rozpadu červených krvinek (hemolýze), poklesu jejich celkového počtu a rozvoji anémie.

Mezi klinické příznaky patří:

• Slabost, únava
• Nedostatek energie
• Žloutenka
• Bledost kůže

Mezi vážné klinické příznaky patří:

• Záchvaty silné bolesti
• Dušnost
• Zvětšení sleziny
• Poruchy růstu u dětí
• Bolesti v horní části břicha (způsobené kameny ve žlučníku)

Vyšetření

Důvody k provádění vyšetření:

• Screening hemoglobinopatií u novorozenců – jen v USA a některých oblastech zvýšeného výskytu (pro děti se srpkovitou anémií platí, že čím dříve je choroba diagnostikována a případně správně léčena, tím lépe)
• Prenatální screening se provádí plošně v některých oblastech s vysokým výskytem hemoglobinopatií (zvláště v Africe). Dále se provádí, pokud se v určité rodině hemoglobinopatie vyskytuje. Pak je možno provádět screening ve vazbě na genetické poradenství již před otěhotněním a odhalit přenašečství mutovaného genu u budoucích rodičů.
• Identifikace hemoglobinopatií u asymptomatických rodičů postižených dětí
• Identifikace hemoglobinopatií u pacienta s nevysvětlitelnou anémií, mikrocytózou nebo hypochromií. Může se provádět jako součást vyšetření anémie.

Laboratorní testy

Vyšetřování hemoglobinopatií je založeno na zjišťování a hodnocení „normálnosti“ červených krvinek a hemoglobinu uvnitř červených krvinek a provedení vyšetření konkrétní genové mutace. Každé z vyšetření je součástí skládanky, poskytující důležitou informaci o tom, která hemoglobinopatie je přítomna. Testy používané pro vyšetřování hemoglobinopatii jsou:

Krevní obraz: Krevní obraz podává rychlou informaci o buňkách cirkulujících v krvi. Mimo jiné výsledky krevního obrazu informují, kolik červených krvinek (erytrocytů) je v krvi, jakou mají velikost a tvar, a kolik hemoglobinu v nich je. Střední objem erytrocytu (MCV) určuje velikost erytrocytu. Nález sníženého MCV (znamená mikrocytózu, přítomnost malých erytrocytů) často prvně upozorní na výskyt talasémie. Je-li MCV nízké a je vyloučen nedostatek železa, může se jednat o přenašeče talasémie nebo hemoglobinopatie, které také způsobují mikrocytózu (např. HbE).

Nátěr periferní krve: (neboli také mikroskopický diferenciální rozpočet leukocytů odečítaný z nátěru periferní krve) Vyšetření se provádí tak, že se vytvoří na sklíčku tenká vrstva krve, a ta se obarví speciálními barvivy. Takto upravený vzorek krve pak hodnotí zkušený laborant pod mikroskopem. Zjišťuje počet a typ bílých a červených krvinek a krevních destiček. Vyhodnocuje, zda jsou normální a zralé.

Při hemoglobinopatii mohou být červené krvinky:

• Mikrocyty (menší než je norma)
• Hypochromní (bledší, se sníženým obsahem hemoglobinu)
• Různé velikosti (anizocytóza) a tvaru (poikilocytóza, např. srpkovité červené krvinky)
• S jádrem (není ve zralých červených krvinkách) nebo inkluzemi
• S nerovnoměrnou distribucí hemoglobinu (target cells, které pod mikroskopem vypadají jako „volské oko“)

Přítomnost většího procenta abnormálně vypadajících erytrocytů znamená větší pravděpodobnost přítomnosti nemoci.

Vyšetření hemoglobinopatie: Identifikují typ a měří relativní množství a druh hemoglobinu v červených krvinkách. Pomocí těchto testů a jejich kombinací je možno diagnostikovat většinu běžných hemoglobinopatií. Tato vyšetření mohou pomoci odhalit pacienty s kombinací různých hemoglobinopatií (smíšení heterozygoti).

DNA analýza. Tento test se používá k vyšetření mutací a delecí v oblastech alfa a beta globinových genů. Někdy se vyšetřují všichni členové rodiny. Důvodem je určení konkrétního typu mutace, která se v rodině vyskytuje, a odhalení všech přenašečů. DNA testy nejsou rutinním vyšetřením, ale mohou napomoci k diagnostice hemoglobinopatií a určit přenašeče.

Léčba

V současné době jsou hemoglobinopatie nevyléčitelná onemocnění. Léčí se příznaky choroby, například v průběhu vazookluzivních krizí. Cílem je ulevit od bolesti a minimalizovat případné komplikace. K dispozici jsou i léky zvyšující hladinu hemoglobinu F, které mírní některé projevy. Výzkum a hledání bezpečnější a účinnější léčby však stále pokračuje. V budoucnosti se možná uplatní transplantace kmenových buněk, nebo genová terapie, kdy bude možné opravit mutovaný gen. Aby mohly být tyto metody v budoucnu plošně použity, je potřeba další rozsáhlý výzkum.